fbpx

Genetiske årsager til depression

 

 

Tl;dr: 

Gener bidrager til sårbarhed for depression gennem en række almindeligt forekommende genetiske variationer. Statistisk analyse af bevarede genetiske variationer bidrager til en mere detaljeret forståelse af depression, men peger ikke entydigt på medicinsk behandling som eneste applikation af den omfattende analyse. 

genetiske aarsager til depression

Introduktion

Depression er et af den vestlige verdens største og mest alvorlige helbredsproblemer. Depression er en faktor i sygefravær, uarbejdsdygtighed, ekstrem lav livskvalitet og død ved selvmord. Dette til trods, har man endnu ikke en komplet forståelse af årsager til depression eller forløbet frem mod kliniske depression for de, som har en sårbarhed for depression. 

Et stort anlagt internationalt studie har set på genetiske faktorer i udviklingen af depression: Et konsortium med deltagelse af danske forskere har gennemført en statistisk undersøgelse af alle sammenfald af genetiske variationer mellem patienter med depression. Dette har afdækket en lang række gener, som spiller en rolle i sårbarhed over for depression. Genetiske variationer forklarer ca. 40 % af variabiliteten for depression. 

En vigtig grund til at afdække den genetiske sårbarhed overfor depression er, at de involverede gener kan give et mere detaljeret og nøjagtigt indblik i årsager til depression og belyse processen frem mod en depressiv episode for folk med en genetisk sårbarhed. 

For at få tilstrækkelig statistisk grundlag for en detaljeret og sikker analyse har man i analysen inddraget data fra en række undersøgelser omfattende 130.664 deprimerede patienter og 330.470 kontrolgruppe deltagere. Der blev i analysen fundet 44 forskellige genetiske “sites”, der havde en tilstrækkelig sikker indflydelse på risiko for depression. Disse 44 forskellige genetiske træk har indflydelse på hver deres forskellige område: Cellefunktioner, fysiologiske forhold og hjernefunktioner, som hver især spiller en rolle for sårbarheden over for depression. 

Man har også set på, hvilke af disse genetiske faktorer, der samtidigt er forbundet med risiko for andre psykiatriske lidelser, indflydelse på hjernefunktion m.m. Man fandt at en række gener foruden at give risiko for depression også indebærer en øget risiko for at få et højt BMI og risikoen for skizofreni. Disse genetiske sammenfald ændrer ikke på risikoen for at få konstateret skizofreni eller for vægtøgning, men de viser altså, at der er biologiske mekanismer bag disse problemer, som også er mekanismer involveret i udviklingen af depression. 

Man fandt også, at genetisk sårbarhed for depression er influeret af et stort antal genetiske variationer, der hver bidrager med en meget lille effekt. Dette er typisk for komplekse sygdomme, inklusiv psykiatriske sygdomme. Dette forklarer måske også, at det har vist sig vanskeligt at afdække et præcist årsag-virknings-forløb frem mod klinisk depression.

Genetik og SNP’s

Analysen gennemgik korrelationer mellem patienterne for 9.6 millioner såkaldte SNP’s [‘snips’] : Gener analyseres som SNP’s eller single nucleotide polymorphisms, som er alle de genetiske variationer, der er bevarede i den almindelige befolkning. SNP’s er altså variationer, der ikke reducerer ens overlevelses- eller forplantnings-muligheder, men som udgør en stabil og funktionel variation af vores grundlæggende biologi.  Disse variationer vil i mange tilfælde have en levedygtig men anderledes risiko-profil. Hvilket logisk nok fører til at dele af vores befolkning har sårbarheder, som andre dele af befolkningen ikke deler. Det er ikke altid til at få øje på fordelene ved en SNP, men ud fra genetisk teori vil der i vores evolutionshistorie kunne findes årsager til at denne variation er bevaret. 

Seglcelle anæmi er en god illustration af, hvorfor vi har en række bevarede genetiske sårbarheder: Seglcelle anæmi er en sygdom, som skyldes en enkelt variation af et gen, en enkelt ændret SNP-variation. Sygdommen giver misdannede røde blodlegemer, der minder om et segl. Man får ikke sygdommen af at arve dette gen, men hvis begge ens forældre har genet og den ene forælder har sygdommen, så har man en kraftigt forøget risiko for selv at få sygdommen. 

Det som er vigtigt at lægge mærke til, er at sårbarheden over for seglcelle anæmi er bevaret i vores genetiske variation, fordi den genetiske variation (snp) giver en kraftigt øget chance for at overleve smitte med malaria. Når der både er fordele og ulemper ved en variation, vil det ofte føre til at begge varianter (oprindelig version og mutation) bevares, sådan at deres fordele fører til overlevelse for dele af befolkningen, når miljøet ændrer sig på måder, der truer overlevelsen på bestemte måder. Hvis global opvarmning skulle føre til at malaria bliver almindelig i Danmark, vil en del af befolkningen således være mindre sårbar end andre dele af befolkningen, der ikke deler denne variation. I det lange løb er det en fordel at malaria ikke kan slå alle ihjel. Og det betyder mindre for slægtens overlevelse, at nogle få individer med to kopier af genet har problemer med deres røde blodlegemer. 

I forhold til depression er der altså ikke noget enkelt gen, der afgør om man har en øget risiko, men derimod 44 forskellige genetisk bestemte funktioner (oftest med mange flere end én varierende SNP). Disse 44 sites influerer på en række fysiologiske funktioner og ofte mere end én funktion. Dette forklarer at der ikke bare er 44 forskellige relevante fysiologiske funktioner, men betydeligt flere end det. 

Da man i forvejen har data, der angiver hvilken celletyper eller væv eller fysiologiske funktioner, som de enkelte gener påvirker, så kan man opstille en liste over de funktioner – mest hjernefunktioner – der er påvirket af de disponerende genetiske variationer. På den måde bliver listen af gener til en liste over de væv og funktioner, der er bærere af den forhøjede risiko for depression. 

genetiske årsager til depression

Der er forskel på, hvor meget de forskellige funktioner bidrager til risikoen for depression. I alt bidrager de til ca. 40 % af variabiliteten af risikoen for depression. Men de bidrager ikke lige meget. Man har derfor opstillet en søjlediagram (fig 3a), der angiver, hvor meget de forskellige fysiologiske funktioners andel af risikoen udgør. 

Ikke overraskende er hovedparten af de implicerede phenotypiske funktioner hjernestrukturer, der indgår enten i aktiveringen af emotionelle tilstande eller i regulering af emotionelle tilstande. Den største gruppe gener har indflydelse på det limbiske system, præfrontal kortex eller kortex generelt. Mere specifikt fandt man phenotypiske udtryk for de relevante variationer i PFC/præfrontal kortex, anterior cingulate cortex/ACC, basal ganglia, (caudate, putamen, nucleus accumbens), substantia nigra og amygdala. 

basal ganglia

ACC udgør en slags bro mellem PFC og det limbiske system. De øvrige nævnte sturkturer er alle væsentlige dele af det limbiske system. 

Det er en kendt sag at stresshormoner og kønshormoner kan have en stærk psykisk indvirkning, så det bør ikke være overraskende at se testikler, binyrer (adrenalin) og andre endokrine kirtler lidt længere nede på listen over relevante variationer. 

Diskussion

I medierne har afdækningen af den genetiske sårbarhed for depression fået en fremlægning der er farvet af håbet om, at man kan bruge denne forskning til at målrette udviklingen af ny antidepressiv medicin. F.eks. håber professor Anders Børglum, at opdagelserne “sætter skub i udviklingen af personlig medicin, så man ved hjælp af den genetiske profil kan skræddersy behandlingen mere til den enkelte patient” (Ritzau, 2018).

Og det kan for en overfladisk betragtning også synes nærliggende at biologisk eller fysiologisk information får konsekvenser, der går i denne retning af bedre medicinsk behandling, da der jo er et vist fagkulturelt og uddannelsesmæssigt sammenfald mellem de relevante personaler. 

Men denne udlægning kan vise sig at være overfladisk og delvis misvisende. Ser man nærmere på de konklusioner, der kan drages på grundlag af de nye informationer, så er den medicinske vinkel knap så selvfølgeligt og bestemt ikke den eneste konsekvens, der kan drages. Tager man f.eks. de psykoterapeutiske briller på, så udgør den ny forskning en invitation til at udvikle og udbygge den del af psykoterapien, som i forvejen er fokuseret på at minimere sårbarhed i sekundær forebyggelse for depression. F.eks. mindfulness baseret behandling af depression (Segal et. al, 2002) og andre tiltag, som har fokus på en bedre balance mellem eksekutive funktioner (pfc) og automatiske impulser fra det limbiske system. 

Der er gennem lang tid oparbejdet en viden om og forståelse for at fysiologiske ændringer har betydning for stresshåndtering generelt og mere specifikt for sårbarheden for depression.  Vi ved at kronisk stress skader hjernestrukturer som f.eks. hippocampus (McEwen BS & Sapolsky RM. 1995, Kim et al., 2015 ). Dette kan have betydning for evnen til at håndtere stresspåvirkninger: Det er påvist at, der sker et tab af evne for stresstilpasning i ventromedial præfrontal kortex ved gentagne belastninger gennem barndommen (Wang et al.,2013). 

Og det viser sig også, at depressions sårbarhed øges for individer, der har oplevet emotionelt stress, misbrug eller svigt i deres barndom. Gentagne psykosociale stressbelastninger i barndommen har en betydelig indvirkning på både adfærd og neuropsykologisk funktion. Begge dele bidrager til en øget sårbarhed over for depression. 

Det er heller ikke sådan, at man indtil nu har overset den rolle som kognitiv funktioner eller deres biologiske substrat spiller for udviklingen og vedligholdelsen af klinisk depression (se f.eks. Kognitive svækkelser ved depression eller  Kognitiv dysfunktion ved depression). 

Så selv om den genetiske forksning måske kan bringe nye detaljer i fokus, så er der ikke meget nyt i de overordnede linier. Og faktisk er der andre dele af den psykiatriske forskning, som peger i en modsat retning: Store befolknings- og kohort-studier som f.eks. Dunedin undersøgelsen har peget på en generel p-faktor, der angiver sårbarhed over for psykisk lidelse generelt, herunder sårbarhed for klinisk depression (Caspi et al., 2014).

Dette skal ses i modsætning til det ekstremt fragmenterede årsagsforløb, der tegner sig, når sårbarhed for depression analyseres genetisk. Dette er ikke nogen triviel modsætning, der kan afklares ved at man stabler datapunkter og evidens op for hvert synspunkt, men noget der kræver at man vælger en tolkningsvinkel og de behandlingsmæssige konsekvenser, der følger med dette valg.  

Det generelle mønster af stressbelastning, skader og øget sårbarhed har således længe været kendt. Men man har ikke i alle tilfælde kendt den eksakte neuropsykologiske mekanisme, som denne virkning er baseret på.

En gruppe forskere (Wang et al, 2013) har arbejdet ud fra den antagelse at tidlig stress ville reducere individets kapacitet for kognitiv kontrol som response på gentagne oplevelser af en stressfaktor, hvis og kun hvis individet benyttede en bestemt ineffektiv strategi til håndtering af denne stressfaktor:  Mange håndterer dårligt humør ved at forsøge at tænke på noget positivt eller i hvert fald på noget andet end det, som opleves negativt. Men andre har i stedet for en tendens til at fokusere mere opmærksomhed på sig selv. Det er den type tænkning, som er blevet betegnet “det rugende sind”. Man snakker om at disse personer har et rugende, selv-analytisk og selvbebrejdende reaktionsmønster. 

Det er ifølge klinisk forksning (Wang et al, 2013) denne reaktion og denne strategi til håndtering af emotionel stress, som fører til øget sårbarhed over for klinisk depression. De individer, der oplever samme gentagne stressbelastning, men benytter en mere adaptiv strategi – dvs. mindfuldness – antages at udvise det modsatte mønster, altså en reduceret sårbarhed over for depression. Mindfulness blev målt som “trait mindfulness”, som ikke er den aktuelle grad af mindfull opmærksomhed, men den naturlige tendens til at bruge bevidst “mindfull” opmærksomhed over tid. Det angiver altså en persons naturlige tendens til at bruge mindfulness uanset om denne tendens er resultat af personlige træk eller træning i et behandlings- eller forebyggelses-program. 

Mindfulness baseret behandling og træning har vist sig effektiv i forhold til at øge livskvalitet, reducere psykiatriske symptomer, reducere emotionel reaktivitet og forbedred kontrol over adfærd (Keng et al.,2013). Men det er uden tvivl nyttigt både at underbygge de antagelser behandlingen bygger på  og at opnå en mere detaljeret viden om de fysiologiske mekanismer, som man søger at påvirke. Det er derfor glimrende at den genetiske forskning således bekræfter, at der er grund til at fortsætte og udbygge de psykologiske interventioner, der sigter mod at skabe en bedre balance mellem negative automatiske tanker og den emotionelle regulering, der udgår fra præfrontal kortex.  

Men man bør stille sig skeptisk til den optimisme, der præger opfattelsen af medicinsk udnyttelse af de nye data. Man bør f.eks. lægge mærke til at det faktisk kun er 40 % af variabiliteten som er betinget af genetisk variation. Det betyder både at man kan blive deprimeret uden at være specielt belastet af disponerende genetiske variationer og at man kan undgå at blive deprimeret selv om man er kraftigt genetiske disponeret for depression. En medicinsk behandling rettet mod genetiske sårbarhedsfaktorer er altså hverken en nødvendig eller tilstrækkelig behandling for depressions sårbarhed. Det er klart relevant, at se på mulighederne for medicinering af denne art. Men omvendt kan det ikke stå alene. 

Dette ville være tilfældet selvom forskningen havde vist, at det var 5, 8 eller 11 relevante genetiske variationer. Men der er op imod 600 relevante snp’s (p < 5×10 -8). Man har til dels reduceret dette problem ved at kæde de involverede gener til 44 specifikke grupper eller sites, der antages at have hver deres specielle phenotypiske udtryk. Men der er problematisk at hver af disse grupper ofte har en række forskellige fysiologiske phenotypiske udtryk, og at det er ikke udtømmende afklaret, hvad disse er, eller om der er flere end først antaget. 

Det er måske også vigtigt at lægge mærke til, at de genetiske variationer, der disponerer for depression, ikke er sundhedsskadelige mutationer men netop bevarede genetiske variationer. Det betyder, at de relevante variationer foruden den negative effekt i forhold til depression også har en positiv effekt, som legitimerer deres opretholdelse i vores genpulje.

Af disse grunde kan forskningen i retning af anvendelse af de genetiske disponerende SNP’s til udvikling af ny medicin vise sig at blive spredt fægtning og potentielt meget omkostnings-ineffektivt. Og fordi de relevante sites har mere end en funktion kan resultatet af denne forskning blive medicin med alvorlige uønskede bivirkninger.

Man skal også lægge mærke til at de publicerede resultater ikke udgør nogen støtte for det ideal om patognonomiske symptomer, der ligger til grund for de diagnostiske systemer vi benytter i psykiatrisk behandling (DSMV og sekundært den europæiske variant ICD-10). Patognonomiske symptomer er f.eks. segl-formede blodlegemer, der entydigt angiver en præcis diagnose (seglcelle anæmi) og en specifik anbefalet behandling. Depression viser sig at være udtryk for en lang række forskellige disponerende faktorer. Eller som det udtrykkes i artiklen: Klinisk depression “…er ikke en “sygdom” (dvs. en distinkt entitet, som kan kategoriseres ud fra en objektiv måling af patofysiologi)”.

Dette antyder kraftigt, at den mest effektive behandling vil være forskellig for forskellige patienter. Disse forskellige disponerende faktorer vil derfor netop ikke angive en bestemt, specifik og foretrukken behandling. Og der er ikke nogen samlet entydig patofysiologisk diagnose for den række af phenotypiske problemer, som de implicerede gener kan have. 

Man kan også sige, at der ikke er meget nyt i resultater af den store undersøgelse. Faktisk har hovedvægten af de relevante genetiske variationer deres udtryk i kortex, præfrontal kortex eller det limbiske system. Og der er ikke strukturer som på nogen måde hidtil har været overset i forskningen omkring psykiatriske lidelser generelt eller depression specifikt. Så hvis der skal være noget banebrydende udbytte af forskningen ift. ny medicin, så skal de phenotypiske variationer mere specifikt angive strukturer eller funktioner, der kan være terapeutiske relevante. 

Man bør også lægge mærke til at en del af de afdækkede disponerende genetiske variationer har deres virkning ved at øge sårbarheden for overvægt og højt BMI. Dette peger på at livsstil og sundhedsadfærd, som f.eks. motion og omlægninger af kost, udgør en væsentlig faktor i behandling og forebyggelse af depression. Hvilket jo efterhånden ikke længere er så overraskende. Så undersøgelsen bestyrker altså grundlaget for indsats af denne art, som et alternativ eller supplement til medicinsk behandling.

Samlet set er der grund til at være skeptisk overfor de mere sentasionelle overskrifter som denne forskning er præsenteret under. Den genetiske forskning er blevet fremlagt, som et argument for mere forskning i medicinsk behandling af depression, men de fremlagte data peger ikke entydigt i denne retning. Der er således også i denne forskning data, der angiver et behov for en mere detaljeret forståelse af sårbarhed for depression på en funktionelt niveau. Det vil sige en mere detaljeret viden om balancen mellem limbiske impulser, som f.eks. negative automatiske tanker og den regulerende indsats, der udgår fra VMPFC og andre dele af præfrontal kortex. Og viden om psyko-sociale interventioner, der sigter på at forskyde denne balance. De relevante spørgsmål er bla.a. hvordan opvækst betingelser, sundhedsadfærd, stress-belastninger og personlige coping strategier virker disponerende eller forebyggende for depression. Hvordan sundhedsadfærd bidrager til denne ubalance, f.eks. i form af søvn-hygiejne, træningstilstand, kostvaner m.m.

Den kognitive model for depression antager at tidlig indlæring spiller en rolle for tolkning af individets oplevelser.
Lyden var udramatisk men havde en fæl klang af fejltagelse, udgifter og besvær. Det var lyden af forskærm mod kampesten...
Adfærdsmæssig aktivering og positive aktiviteter har en tendens til at generere positive følelser og modvirke tendenser til depression.
Kombination af antidepressiv medicin og gigtmedicin øger effekten af antidepressiv medicin betydeligt.
Stoffet acetyl carnitine, er et stof kroppen selv producerer, men som muligvis ikke er tilgængeligt i tilstrækkelige mængder hos mennesker med øget stress sårbarhed.
Hvorfor får man depression af inflammation? Depression er relateret til det fænomen, vi kender som "sygeadfærd".
Ny forskning viser at selvmordstanker kan behandles mere effektivt og hurtigere med ketamin.
En række undersøgelser viser at kognitive svækkelser ofte fortsætter efter at de affektive symptomer ved depresiv episode er overstået.
Store mængder data fra en lang række undersøgelser, viser at kognitive forstyrrelser, kognitive svækkelser, hukommelsesbesvær og koncentrationsbesvær udgør en central faktor i udviklingen af depression.
Depression påvirker din evne til at tænke, huske og koncentrere dig. Hvis du er deprimeret, så fungerer din hukkommelse og din koncentration ikke så godt, som hvis du ikke fejler noget.
Inflammation og cytokiner forstyrrer vores forsyninger af dopamin, og hæmmer dermed vores motivation. Det skaber en tilstand af depression, anhedoni og bevirker et drastisk fald i motiveret adfærd.
Apati og behandling for depresion: Der findes ikke nogen specifik behandlingsindsats, der er rettet mod apati eller anhedoni.
Apatisk adfærd er ofte en del af symptombilledet ved depression eller depressionslignende tilstande: Der er ringe motivation, lav aktivitet og lav subjektiv aktivering.
Gener bidrager til sårbarhed for depression gennem en række almindeligt forekommende genetiske variationer.
Det viser sig at mennesker, der har mere intens selv-analyserende tænkning også har en større tendens til depressive symptomer.
Det rugende sind er defineret som et repitetivt og passivt fokus på negative følelser, deres mulige årsager, betydninger og konsekvenser.
Apati og selvsabotage kan udtrykke sig ved at man prioriterer vedligeholdelsen af ens selvbillede højere end ens faktiske resultater.
Selv om bipolar lidelse i sig selv kan være svært invaliderende, så viser det sig at de fleste patienter med denne diagnose desuden har en række komorbide lidelser.
previous arrow
next arrow
Slider

Forfatter info:

Lars Steffensen, MSc Psykologi, steffensen@impulskontrol.dk

Mine artikler er en blanding af lettilgængelige introduktioner og artikler om psykologisk og psykiatrisk forskning. Jeg er specielt fokuseret på komorbiditet, eksekutive funktioner og transdiagnostisk behandling.

https://youtu.be/Zb4sIiGLXvc

Download Borderline Kompendium E-book

impulskontrol.dk facebook gruppe

Brug vores facebook gruppe til at diskutere og dele erfaringer.

MediaCreeper

 

 

Kilder:

Hoved-artikel:

Naomi R. Wray, Stephan Ripke, […]the Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Nature Geneticsvolume 50, pages668–681 (2018) : “Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression”

Øvrige referencer:

Avshalom Caspi, Renate M. Houts, Daniel W. Belsky, Sidra J. Goldman-Mellor, HonaLee Harrington, Salomon Israel, Madeline H. Meier, Sandhya Ramrakha, Idan Shalev, Richie Poulton, and Terrie E. Moffitt, 2014: The p Factor: One General Psychopathology Factor in the Structure of Psychiatric Disorders?

Eun Joo Kim, Blake Pellman, and Jeansok J. Kim, 2015 : Stress effects on the hippocampus: a critical review” Learn Mem. 2015 Sep; 22(9): 411–416.

Shian-Ling Keng, Moria J. Smoski, and Clive J. Robinsa, 2013: Effects of Mindfulness on Psychological Health: A Review of Empirical Studies

McEwen BS, Sapolsky RM. 1995. Stress and cognitive function. Curr Opin Neurobiol 5: 205–216.

Ritzau, 2018: Forskere afslører 44 gener forbundet med depression

Segal Z. V., Williams J. M. G., & Teasdale J. D. (2002). Mindfulness-based cognitive therapy for depression: A new approach to preventing relapse. New York: Guilford.
J. Mark G. Williams, Ian Russell, and Daphne Russell, 2008: Mindfulness-Based Cognitive Therapy – Further Issues in Current Evidence and Future Research

Lihong Wang, Natalie Paul, Steve J. Stanton, Jeffrey M. Greeson and Moria J. Smoski, 2013: Loss of sustained activity in the ventromedial prefrontal cortex in response to repeated stress in individuals with early-life emotional abuse: implications for depression vulnerability