Hvorfor får man depression?

 

Hvorfor får man depression af inflammation?

 

Tl;dr:

 

Hvorfor får man depression af inflammation? Depression er relateret til det fænomen vi kender som “sygeadfærd” og som er en virkning af at kroppens immunforsvar førsøger at nedkæmpe en infektion. Det er altså dele af en depression, som kan skyldes at immunforsvaret har ændret kroppens og hjernens tilstand. Det viser sig, at inflammation udgør et afgørende element i denne sammenhæng.

 

De første tegn: Omega 3 fiskeolie og depression

 

Test viste for en del år siden viste at omega-3 fedtsyrer i mange tilfælde kan modvirke eller forebygge depression. Det var dengang vanskeligt at rumme dette i den etablerede forståelse af depression. I en vag og foreløbigt forståelse blev det accepteret at omega-3 fedtsyrer indgår i neuroners cellevæg og derfor tilsyneladende spillede en rolle for impulsafgivelse Neuroner afgiver som bekendt impuls ned ad axonet, hvis og når spændingspotentialet over cellevægen overstiger et bestemt niveau.  Det er derfor ikke helt usandsynligt at cellevægens tilstand og sammensætning kan øve indflydelse på mere globale aktiviteter i hjernen.

 

Men det skulle vise sig at denne forklaring måske ikke er den bedste. Det har nemlig siden vist sig, at forklaringen på virkningen af omega-3 fedtsyrer formentlig har mere at gøre med tilstanden af vores immunfunktion og dennes indvirkning på hjernen generelt.

 

Hvorfor får man depression

 

Noget som efterhånden er blevet mere klart, er at vores immunfunktion kan påvirke hjernen på en måde, som skaber en depressions-lignende tilstand. Dette kan faktisk bidrage til udviklingen af klinisk depression.  Mere præcist har det vist sig, at inflammation eller betændelse – som er en del af immunforsvarets response på fremmedelementer i kroppen – har en negativ indvirkning på hjernen, som bedre forklarer forbindelsen til depression end de første antagelser om indvirkning på strukturen af neuroners cellevæg.

 

Det er altså tilsyneladende indvirkningen på kroppens immunfunktion, som er afgørende for forbindelsen mellem omega-3 fedtsyrer i kosten og sårbarhed over for depression. Men hvordan hænger dette  sammen? Hvorfor bør man forvente, at hjernen bliver mere deprimeret af, at immunforsvaret er mere aktivt? Hvilke fysiologiske og biokemiske processer er invoveret? Og hvad betyder det for behandling? Er denne sammenhæng noget, der har konsekvenser for, hvordan vi bør passe på os selv? Og hvilken betydning har det for forebyggende indsats mod depression?

 

Det første man bør forstå i denne forbindelse er, at depression er relateret til det fænomen, vi kender som “syge-adfærd” (eng. ‘sickness behavior’). Du kender det fra dig selv: Når du har fået influenza bliver du mindre socialt anlagt, mere tilbagetrukket, oplever mindre appetit, føler dig træt, ukoncentreret og mindre motiveret. Dette er en ubehagelig “sidegevinst” ved den egentlige sygdom, f.eks. en infektion, der forsøger at overtage din krop. Men disse negative oplevelser er faktisk ikke en del af sygdommen – de er konsekvenser af, at din krops immunsystem mobiliserer et effektivt forsvar (eller modangreb) over for infektionen.

 

Din oplevelse af sygeadfærd og den ubehagelige psykiske tilstand, som den afspejler, er sammen med andre elementer en del af en orkestreret og koordineret strategi, som immunsystemet bruger til at overvinde infektioner.  Dette modsvar består af en øget kropstemperatur, neuro-endokrine justeringer, frigivelse af  makrofager, fagocytter og dræberceller. Og der er via denne immunresponse , at depressionslignende ændringer af din hjernes tilstand fremkaldes. Mere specifikt er disse virkninger fremkaldt af pro-inflammatoriske cytokiner, f.eks. interleukin-1, interleukin-6 og tumor-neukrosis faktor α. Disse pro-inflammatoriske cytokiner stimulerer inflammation, som dels er skadelig for din krop, men forhåbentlig desuden endnu mere skadelig for den infektion, som du har pådraget dig.

 

Inflammation er altså bla. a. skadelig ved at den kan bidrage til depression og depressionslignende tilstande. En undersøgelse (Rapaport et al., 2016) har f.eks. vist, at deprimmerede patienter har bedre effekt af omega-3 tilskud, hvis og når de viser sig at have øgede værdier for 5 biomarkører for inflammation. Disse udgør altså en delmængde af af deprimerede patienter, hvis depression i højere grad kan forklares som en virkning af immunaktivering, frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner og den konsekvente tilstandsændring i hjernen. At ikke alle patienter har samme grad af response på omega-3 tilskud er altså forklaret ved, at andre årsager spiller en rolle for depression, og at andelen af de forskellige årsager varierer mellem forskellige patienter.

 

Kronisk inflammation er invoveret i en række sygdomme som f.eks. hjerte-kar sygdomme, blodpropper, kræft og diabetes.  Disse er alle både folkesygdomme og sygdomme, som i høj grad skyldes livsstilsfaktorer som kost, stress, søvnmønstre og brug af stimulanser. Dette betyder, at en andel af befolkningen har kronisk inflammation på lavt niveau. Og dette ser altså ud til at indebære en øget sårbarhed over for depression.

 

En del symptomer, som normalt opfattes som en del af et depressivt symptombillede optræder også ved systemisk inflammation: spisevægring, søvnforstyrrelser og anhedoni. Inflammation kan også bevirke en reduktion i produktionen af serotonin fordi byggesten for serotonin i stedet anvendes til at producere kynurenine.

 

Epidemologiske undersøgelser har også vist at depression er associeret med øget forekomst af biomarkører for inflammation. Depression kan fremkaldes med interferon-α og omvendt kan profylaktisk (forebyggende) brug af antidepressiv medicin forebygge at inteferon-α fører til depression. Profylaktisk behandling med omega-3 EPA  (n-3 pufa) har samme effekt.

 

I en gruppe af behandlingsresistente deprimerede patienter havde de, som havde et øget niveau af C-reaktivt protein (hs-CPR), en positiv response på behandling med infliximab, der reducerer niveauet af anti-tumor necrosis factor-α.

 

Epidemologiske undersøgelser viser, at individer, som har en kost rig på omega-3 fedtsyrer, har mindre hjertekar-sygdom og mindre forekomst af depression. Det har også vist sig, at EPA kosttilskud i kombination med antidepressiv medicin giver en øget antidepressiv effekt, når man sammenligner med placebo baserede kosttilskud.

 

Forsøg med udelukkende EPA eller DHA behandling har ikke vist entydigt positive resultater. Meta-undersøgelser har fundet at EPA eller DHA (men ikke DHA alene) har en lidt bedre effekt i sammenligning med placebo behandling.

 

Den forståelse, der bedst rummer de varierende erfaringer med omega-3 baseret behandling for depression, er at kun en delmængde af alle deprimerede patienter har gavn af behandling med omega-3 behandling. EPA og EPA produkter er vigtige for en række biologiske funktioner, herunder at forholdet mellem omega-3 fedtsyrer  og omega-6 fedsyrer regulerer produktionen af pro-inflammatoriske eicosanoider og anti-inflammatoriske eicosanoider. Eicosanider omfatter grupper af forbindelser som prostaglandiner, thromboxaner og leucotriener.

 

Det er med andre ord mest sandsynligt, at den antidepressive effekt af omega-3 fedsyrer skyldes, at de har en anti-inflammatorsik indvirkning på kroppen og derfor en antidepressiv indvirkning på psyken.

 

Når kun nogle patienters depression skyldes inflammation, så vil anti-inflammatorisk behandling med omega-3 tilskud kun have en effekt på disse patienters depression. Dette forklarer, at man kun ser en meget lille effekt af behandling med omega-3 tilskud, hvis man ikke på forhånd har udvalgt præcis de patienter, der har en forhøjet forekomst af biomarkører for inflammation. Men den bedskedne effekt skyldes altså mere at en effekten fra få patienter “fordeles” på mange, når det udregnes en gennemsnitlig effektstørrelse.

 

Man bør også bemærke, at når effekten af omega-3 behandling er specifik for et bidrag til depressiv sygdom, så giver det god mening at en kombinationsbehandling med omega-3 og enten antidepressiv medicin eller samtaleterapi har en øget effekt i sammenligning med en-sporet behandling.

 

Metabolisk syndrom og klinisk depression

 

Det har altså længe været kendt at depression er relateret til metabolisk syndrom (MeS) eller pre-diabetes. Metabolisk syndrom er den klynge symptomer, som ikke i sig selv er en sygdom, men som angiver en væsentligt øget risiko for diabetes 2. Metabolisk syndrom omfatter symptomer som overvægt, forhøjet blodtryk, insulinresistens, forhøjet kolesterol, m.m.

 

Inden medicinering med antidepressiv medicin blev almindelig, var det kendt at mennesker med depression eller bi-polær lidelse i højere grad havde problemer som overvægt, forhøjet blodtryk og diabetes end den øvrige befolkning.  Denne viden er siden blevet bestyrket gennem mere systematisk forskning: Man har bla.a. fundet at udbredelsen af klinisk depression (MDD) hos diabetespatienter er to til fire gange så høj som i den øvrige befolkning. Omvendt er udbredelsen af diabetes hos deprimerede patienter to til fire gange så høj som i den øvrige befolkning.

 

Forskning tyder på, at depression ikke bare er kausalt relateret til udviklingen af metabolisk syndrom, men også at metabolisk syndrom kan være disponerende for depression. For eksempel var ikke-deprimerede individer med metabolisk syndrom dobelt så tilbøjelige til at have fået en depression ved en undersøgelses senere opfølgning end ikke-deprimerede personer uden MeS. Dette store overlap mellem MeS og depression tyder på at der findes et overlap mellem diagnosernes fysiologiske grundlag.

 

Dette gør at det er interessant at se på en række spørgsmål:
1) Hvad siger forskningen om dette fysiologiske overlap mellem MeS og depression?
2) Hvordan skal  man vurdere risikoen hos personer med depression for MeS og senere komplikationer (diabetes, hjertekarsygdom, dødelighed).
3) Er det nødvendigt at øge opmærksomheden omkring MeS for de personer der lider af depression?
4) Hvilken rolle spiller antidepressiv medicin for udviklingen af overvægt og andre forstyrrelser af stofskifte, overvægt, m.m.?

 

Hvorfor får man depression ved inflammation

 

Samspillet mellem depression og MeS

 

Ovenstående skitse viser associationer mellem MeS og klinisk depression og de medierende fysiologiske forhold, som man har fokus på i afdækningen af de kausale forbindelser.  Man antager, at der findes et patofysiologisk overlap. Hvilket vil sige, at de to tilstande deler årsager og at en række afvigende fysiologiske træk og tilstande bidrager til begge tilstande. Man har ikke fuldt belyst de præcise fysiologiske symptomer, men det synes ud fra de tilgængelige data at være usandsynligt, at forbindelsen skulle være medieret af en enkelt forbindelse.

 

Insulinresistens  udgør det vigtigste og mest fremtrædende træk ved MeS og kan vise sig at spille en afgørende rolle i udviklingen af klinisk depression og for de relaterede kognitive svækkelser. Insulinresistens er også en fysiologisk afvigelse, der ofte ses hos individer, der lider af depression. Insulinresistens fører til både forhøjet blodtryk, forhøjet blodsukker og et forhøjet insulin niveau.

 

Både forhøjet blodsukker og forhøjet blodtryk er blevet associeret med kognitive aldersbetingede svækkelser, men ikke andre elementer i MeS. (Yaffe et al. 2007)

 

Ændret følsomhed over for insulin fører til aktivering af en inflammations-response fra kroppens immunforsvar og denne inflammation synes at være med til at udløse klinisk depression og de affektive symptomer ved depression. Inflammation kan også skade hjernens neuroner og gliaceller, enten direkte, eller ved at disse celler udsættes for en øget mængde oxidativ stress.

 

Undersøgelser viser, at individer med insulinresistens udviser mindre stigning i aktiveringen af hjernen og kortex, når samme mændge insulin tilføres en gruppe af insulinresistente forsøgspersoner og en kontrolgruppe af raske individer. Insulinfølsomhed er evnen til at optage brændstof (her glukose) som reaktion på insulin-signalet. Mængden af glukose kan i mange situationer være den begrænsende faktor for hjerneaktivitet.  Specielt synes eksekutive funktioner at være følsomme overfor begrænsninger i tilførsel af glukose.

 

Disse antagelser om en forbindelse mellem insulinresitens og depresion er til dels berkræftet gennem en række undersøgelser, der er blevet gennemført de senere år:  I en undersøgelse (Radziłłowicz et al., 2006) så man på sammenhæng mellem depression og metabolisk syndrom. Blandt kvinder fandt man, at depression var knyttet til en øget risiko for at have to MeS komponenter (f.eks. øget taljmål, forhøjet blodsukker) og en øget risiko for at opfylde kriterier for MeS.  Man fandt ikke disse sammenhænge for mænd, bortset fra at et øget taljemål var statistisk korreleret med symptomer på depression.

 

En anden undersøgelse  (Räikkönen et al., 2007) så på, hvor meget depressions symptomer kan bruges til at forudsige udviklingen af MeS over en periode på ca. 15 år. Undersøgelsen viste, at kvinder, som raporterede højere grader af depressive symptomer og oplevelde stressbelastende livsomstændigheder, også havde en øget risiko for at udvikle MeS. Man fandt også, at en tendens til intens vrede, spændinger eller stress også gav en øget risiko for udvikling af MeS.

 

Tilsvarende fandt en svensk undersøgelse  (Roos et al., 2007) at selv-angivne symptomer på depression var negativt korreleret med fysisk motion, mens der var en positiv korrelation mellem de depressive symptomer og “talje-hofte forholdet”  Talje-hofte-forholdet  bruges som proxy for eller  et alternativ til BMI og har vist sig at være mere effektiv til at forudsige dødelighed hos ældre personer end BMI.

 

Hvordan påvirker inflammation hjerne og depression?

 

Inflammationens påvirkning af hjernen kan gå to forskellige veje: Den ene går via de nerveceller, der enerverer den del af kroppen, som er inficeret og hvor der findes inflammation. De perifære proinflammatoriske cytokiner kan gennem afferente nervebaner påvirke hjernen, og derved stimulere hjerne-cytokin produktion i microglia celler (Dantzer, 2009).

 

Den anden form for påvirkning er hormonel og virker gennem de cytokiner, der frigives som en del af den inflammatoriske process: Proinflammatoriske cytokiner frigives fra aktiverede immunceller i periferien. Dette sker som response på genkendte smitte-associerede molekylære mønstre eller “PAMPs”. PAMP står for pathogen-associated molecular pattern og er altså den information, der skal aktivere en immunresponse, fordi den repræsenterer smitte, f.eks. bakterier eller en virus. Dette fører til produktion af hjerne-cytokiner, som fordeler sig over hjernens volumen.

 

I begge tilfælde kan virkningen af de proinflammatoriske cytokiner medieres af prostataglandiner, som diffunderer til dele af hjernen, hvor de har deres virkning. Eller virkningen kan medieres af nervebaner, der gør det muligt for immun-signaler at nå fjernere dele af hjernen. Prostataglandiner kan produceres af endothelia-celler i hjernens mindre blodkar.

 

Det er reaktionen på disse cytokiner, der i nogle tilfælde fører til depressionslignende tilstande eller medvirker til klinisk deppresion: Man kan fremkalde en uspecifik sygdomsreaktion ved at stimulere cytokin frigivelse (f.eks. med LPS/lipopolysacaride). I dyreforsøg omfatter denne uspecifikke sygdomsreaktion feber, aktivering af HPA  stress-kaskaden, reduktion af fødeindtagelse og andre adfærdstyper og en tilbagetrækning fra det fysiske og sociale miljø  (Dantzer, 2009, p.2).

 

Tilsvarende vil indgivelse af en cytokin antagonist bevirke at effekten af LPS udebliver. I disse undersøgelser er syge-adfærd normalt blevet målt som reduceret fødeindtagelse og reduceret social interaktion, når der indsættes en ung artsfælle i forsøgsdyrets bur. Disse undersøgelser viser altså at proinflammatoriske cytokiner har den virkning på adfærden, som vi kender som sygeadfærd.

 

Det ville være godt at få testet de teoretiske antagelser om at cytokiner spiller en rolle for udviklingen af depression. Men dels har cytokiner ofte en række skadelige effekter på helbredet, og dels er det ikke uden konsekvenser at påføre forsøgspersoner en depression, som de ellers ikke ville have fået. Det er derfor ikke muligt at give store doser af cytokiner til raske og uskyldige forsøgspersoner (Raison et al., 2006).

 

Men hvis folk i forvejen lider af kræft, så stiller sagen sig noget anderledes. Og i slutningen af 1970’erne var interferon et meget lovende og stærkt promoveret behandlingstilbud for kræftpatienter. Behandlingen levede ikke helt op til de tidlige forventninger og er ikke længere så interessant for kræftforskningen. Men der er stadig en del kræft patienter, der bliver medicineret enten med interferon eller med cytokiner / interleukiner. Man har derfor kunnet teste grupper af kræftpatienter, der bliver behandlet med cytokinet interferon (INF-α) og danne sig et mere detaljeret billede af den virkning, som store mængder cytokiner har på krop og hjerne.

 

Interferon / IFN-α påvirker patienterne til at frigive proinflammatoriske cytokiner, inklusive interleukin-6 / IL-6 og i mindre udstrækning IL-1 β and tumor necrosis factor-α /TNF-α.

 

Man har længe vidst at denne behandling medfører psykiske og adfærdsmæssige bivirkninger: Bivirkningerne synes at være dosis-afhængige og omfatter symptomer som muskelsmerter, anorexi, træthed og depression. Disse bivirkninger havde ofte et omfang og en styrke, der gjorde det nødvendigt at nedsætte behandlings-dosis for disse patienter (Goldstein & Laszlo, 1988).

 

Hvorfor får man depression

 

Reaktionen på denne behandling minder i høj grad om klinisk depression. Med til at underbygge, at det faktisk ér depression, er også at den INF-α inducerede tilstand:

 

a) responderer på normal antidepressiv behandling
b) er fulgt af ændringer i hjernens serotonin-omsætning
c) udviser samme ekstreme stress-reaktivitet, som ses ved klinisk depression, og som i begge tilfælde skyldes forøget reaktion på ACTH (adrenocorticotropisk hormon) og kortisol.

 

Det viser sig også, at metoder til behandling af depression (antidepressiv medicin, ECT og psykoterapi) har en immunhæmmende effekt, der matcher den antidepressive effekt af behandlingen. Dette kan tyde på at en del af den antidepressive effekt nås gennem reduktioner af immunaktivitet (Raison, 2006).

 

Opsummering

 

En stor mængde data peget på at inflammatoriske immunreaktioner kan bidrage til udviklingen af depression. Det sker dels gennem interaktioner med vores stress-response systemer inklusive det  neuroendokrine  system og det automnome nervesystem. Og det sker dels ved at omsætingen af serotonin reduceres når hjernes udsættes for høje niveauer af cytokiner.

Dette forskningsområde ser således ud til at kunne bidrage til en afklaring en række relevante spørgsmål: Hvorfor får man depression af inflammation? Hvorfor får man generelt depression? Hvad er immunsystemets rolle i depressions patofysiologi (den fysiologiske årsags-kæde)? Denne gren af forskningen synes også at kunne pege i retning af nye behandlingsperspektiver og behandlingsmuligheder.

 

 

 

Kilder:

 

Samer O. Abdul-Hay, Dongcheul Kang, Melinda McBride, Lilin Li, Ji Zhao, Malcolm A. Leissring, 2011:

 

 

Robert Dantzer, Jason C. O’Connor, Gregory G. Freund, Rodney W. Johnson & Keith W. Kelley, 2008:

 

 

Roger S. McIntyre, MD, FRCPC, Natalie L. Rasgon, MD, David E. Kemp, MD, Ha T. Nguyen, HBSc, Candy W.Y. Law, Hon HBSc, Valerie H. Taylor, MD, PhD, Hanna O. Woldeyohannes, HBSc, Mohammad T. Alsuwaidan, MD, Joanna K. Soczynska, HBSc, Byungsu Kim, MD, PhD, Maria T. Lourenco, MD, Linda S. Kahn, PhD, and Benjamin I. Goldstein, MD, PhD, FRCPC, 2009: Metabolic Syndrome and Major Depressive Disorder: Co-occurrence and Pathophysiologic Overlap

 

Gil K, Radziłłowicz P, Zdrojewski T, Pakalska-Korcala A, Chwojnicki K, Piwoński J, Ignaszewska-Wyrzykowska A, Załuga L, Mielczarek M, Landowski J, Wyrzykowski B., 2006: Relationship between the prevalence of depressive symptoms and metabolic syndrome. Results of the SOPKARD Project.

 

 

Charles L. Raison, Lucile Capuron, and Andrew H. Miller, 2006: Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression

 

Mark Hyman Rapaport,  Andrew A Nierenberg,  Pamela J. Schettler,  Becky Kinkead,  Amber Cardoos,  Rosemary Walker,  and David Mischoulon, 2016:  Inflammation as a Predictive Biomarker for Response to Omega-3 Fatty Acids in Major Depressive Disorder: A Proof of Concept Study

 

Camilla Roos, Jonas Lidfeldt, Carl-David Agardh, Per Nyberg, Christina Nerbrand, Göran Samsioe, Asa Westrin, 2007: Insulin resistance and self-rated symptoms of depression in Swedish women with risk factors for diabetes: the Women’s Health in the Lund Area study