Genetiske årsager til depression

 

 

Tl;dr: 

Gener bidrager til sårbarhed for depression gennem en række almindeligt forekommende genetiske variationer. Statistisk analyse af bevarede genetiske variationer bidrager til en mere detaljeret forståelse af depression, men peger ikke entydigt på medicinsk behandling som eneste applikation af den omfattende analyse. 

genetiske aarsager til depression

Introduktion

Depression er et af den vestlige verdens st√łrste og mest alvorlige helbredsproblemer. Depression er en faktor i sygefrav√¶r, uarbejdsdygtighed, ekstrem lav livskvalitet og d√łd ved selvmord. Dette til trods, har man endnu ikke en komplet forst√•else af √•rsager til depression eller forl√łbet frem mod kliniske depression for de, som har en s√•rbarhed for depression.¬†

Et stort anlagt internationalt studie har set p√• genetiske faktorer i udviklingen af depression: Et konsortium med deltagelse af danske forskere har gennemf√łrt en statistisk unders√łgelse af alle sammenfald af genetiske variationer mellem patienter med depression. Dette har afd√¶kket en lang r√¶kke gener, som spiller en rolle i s√•rbarhed over for depression. Genetiske variationer forklarer ca. 40 % af variabiliteten for depression.¬†

En vigtig grund til at afd√¶kke den genetiske s√•rbarhed overfor depression er, at de involverede gener kan give et mere detaljeret og n√łjagtigt indblik i √•rsager til depression og belyse processen frem mod en depressiv episode for folk med en genetisk s√•rbarhed.¬†

For at f√• tilstr√¶kkelig statistisk grundlag for en detaljeret og sikker analyse har man i analysen inddraget data fra en r√¶kke unders√łgelser omfattende 130.664 deprimerede patienter og 330.470 kontrolgruppe deltagere. Der blev i analysen fundet 44 forskellige genetiske “sites”, der havde en tilstr√¶kkelig sikker indflydelse p√• risiko for depression. Disse 44 forskellige genetiske tr√¶k har indflydelse p√• hver deres forskellige omr√•de: Cellefunktioner, fysiologiske forhold og hjernefunktioner, som hver is√¶r spiller en rolle for s√•rbarheden over for depression.¬†

Man har ogs√• set p√•, hvilke af disse genetiske faktorer, der samtidigt er forbundet med risiko for andre psykiatriske lidelser, indflydelse p√• hjernefunktion m.m. Man fandt at en r√¶kke gener foruden at give risiko for depression ogs√• indeb√¶rer en √łget risiko for at f√• et h√łjt BMI og risikoen for skizofreni. Disse genetiske sammenfald √¶ndrer ikke p√• risikoen for at f√• konstateret skizofreni eller for v√¶gt√łgning, men de viser alts√•, at der er biologiske mekanismer bag disse problemer, som ogs√• er mekanismer involveret i udviklingen af depression.¬†

Man fandt ogs√•, at genetisk s√•rbarhed for depression er influeret af et stort antal genetiske variationer, der hver bidrager med en meget lille effekt. Dette er typisk for komplekse sygdomme, inklusiv psykiatriske sygdomme. Dette forklarer m√•ske ogs√•, at det har vist sig vanskeligt at afd√¶kke et pr√¶cist √•rsag-virknings-forl√łb frem mod klinisk depression.

Genetik og SNP’s

Analysen gennemgik korrelationer mellem patienterne for 9.6 millioner s√•kaldte SNP’s [‘snips’] : Gener analyseres som SNP’s eller single nucleotide polymorphisms, som er alle de genetiske variationer, der er bevarede i den almindelige befolkning. SNP’s er alts√• variationer, der ikke reducerer ens overlevelses- eller forplantnings-muligheder, men som udg√łr en stabil og funktionel variation af vores grundl√¶ggende biologi.¬† Disse variationer vil i mange tilf√¶lde have en levedygtig men anderledes risiko-profil. Hvilket logisk nok f√łrer til at dele af vores befolkning har s√•rbarheder, som andre dele af befolkningen ikke deler. Det er ikke altid til at f√• √łje p√• fordelene ved en SNP, men ud fra genetisk teori vil der i vores evolutionshistorie kunne findes √•rsager til at denne variation er bevaret.¬†

Seglcelle an√¶mi er en god illustration af, hvorfor vi har en r√¶kke bevarede genetiske s√•rbarheder: Seglcelle an√¶mi er en sygdom, som skyldes en enkelt variation af et gen, en enkelt √¶ndret SNP-variation. Sygdommen giver misdannede r√łde blodlegemer, der minder om et segl. Man f√•r ikke sygdommen af at arve dette gen, men hvis begge ens for√¶ldre har genet og den ene for√¶lder har sygdommen, s√• har man en kraftigt for√łget risiko for selv at f√• sygdommen.¬†

Det som er vigtigt at l√¶gge m√¶rke til, er at s√•rbarheden over for seglcelle an√¶mi er bevaret i vores genetiske variation, fordi den genetiske variation (snp) giver en kraftigt √łget chance for at overleve smitte med malaria. N√•r der b√•de er fordele og ulemper ved en variation, vil det ofte f√łre til at begge varianter (oprindelig version og mutation) bevares, s√•dan at deres fordele f√łrer til overlevelse for dele af befolkningen, n√•r milj√łet √¶ndrer sig p√• m√•der, der truer overlevelsen p√• bestemte m√•der. Hvis global opvarmning skulle f√łre til at malaria bliver almindelig i Danmark, vil en del af befolkningen s√•ledes v√¶re mindre s√•rbar end andre dele af befolkningen, der ikke deler denne variation. I det lange l√łb er det en fordel at malaria ikke kan sl√• alle ihjel. Og det betyder mindre for sl√¶gtens overlevelse, at nogle f√• individer med to kopier af genet har problemer med deres r√łde blodlegemer.¬†

I forhold til depression er der alts√• ikke noget enkelt gen, der afg√łr om man har en √łget risiko, men derimod 44 forskellige genetisk bestemte funktioner (oftest med mange flere end √©n varierende SNP). Disse 44 sites influerer p√• en r√¶kke fysiologiske funktioner og ofte mere end √©n funktion. Dette forklarer at der ikke bare er 44 forskellige relevante fysiologiske funktioner, men betydeligt flere end det.¬†

Da man i forvejen har data, der angiver hvilken celletyper eller v√¶v eller fysiologiske funktioner, som de enkelte gener p√•virker, s√• kan man opstille en liste over de funktioner – mest hjernefunktioner – der er p√•virket af de disponerende genetiske variationer. P√• den m√•de bliver listen af gener til en liste over de v√¶v og funktioner, der er b√¶rere af den forh√łjede risiko for depression.¬†

genetiske årsager til depression

Der er forskel p√•, hvor meget de forskellige funktioner bidrager til risikoen for depression. I alt bidrager de til ca. 40 % af variabiliteten af risikoen for depression. Men de bidrager ikke lige meget. Man har derfor opstillet en s√łjlediagram (fig 3a), der angiver, hvor meget de forskellige fysiologiske funktioners andel af risikoen udg√łr.¬†

Ikke overraskende er hovedparten af de implicerede phenotypiske funktioner hjernestrukturer, der indg√•r enten i aktiveringen af emotionelle tilstande eller i regulering af emotionelle tilstande. Den st√łrste gruppe gener har indflydelse p√• det limbiske system, pr√¶frontal kortex eller kortex generelt. Mere specifikt fandt man phenotypiske udtryk for de relevante variationer i PFC/pr√¶frontal kortex, anterior cingulate cortex/ACC, basal ganglia, (caudate, putamen, nucleus accumbens), substantia nigra og amygdala.¬†

basal ganglia

ACC udg√łr en slags bro mellem PFC og det limbiske system. De √łvrige n√¶vnte sturkturer er alle v√¶sentlige dele af det limbiske system.¬†

Det er en kendt sag at stresshormoner og k√łnshormoner kan have en st√¶rk psykisk indvirkning, s√• det b√łr ikke v√¶re overraskende at se testikler, binyrer (adrenalin) og andre endokrine kirtler lidt l√¶ngere nede p√• listen over relevante variationer.¬†

Diskussion

I medierne har afd√¶kningen af den genetiske s√•rbarhed for depression f√•et en freml√¶gning der er farvet af h√•bet om, at man kan bruge denne forskning til at m√•lrette udviklingen af ny antidepressiv medicin. F.eks. h√•ber professor Anders B√łrglum, at opdagelserne “s√¶tter skub i udviklingen af personlig medicin, s√• man ved hj√¶lp af den genetiske profil kan skr√¶ddersy behandlingen mere til den enkelte patient” (Ritzau, 2018).

Og det kan for en overfladisk betragtning også synes nærliggende at biologisk eller fysiologisk information får konsekvenser, der går i denne retning af bedre medicinsk behandling, da der jo er et vist fagkulturelt og uddannelsesmæssigt sammenfald mellem de relevante personaler. 

Men denne udl√¶gning kan vise sig at v√¶re overfladisk og delvis misvisende. Ser man n√¶rmere p√• de konklusioner, der kan drages p√• grundlag af de nye informationer, s√• er den medicinske vinkel knap s√• selvf√łlgeligt og bestemt ikke den eneste konsekvens, der kan drages. Tager man f.eks. de psykoterapeutiske briller p√•, s√• udg√łr den ny forskning en invitation til at udvikle og udbygge den del af psykoterapien, som i forvejen er fokuseret p√• at minimere s√•rbarhed i sekund√¶r forebyggelse for depression. F.eks. mindfulness baseret behandling af depression (Segal et. al, 2002) og andre tiltag, som har fokus p√• en bedre balance mellem eksekutive funktioner (pfc) og automatiske impulser fra det limbiske system.¬†

Der er gennem lang tid oparbejdet en viden om og forståelse for at fysiologiske ændringer har betydning for stresshåndtering generelt og mere specifikt for sårbarheden for depression.  Vi ved at kronisk stress skader hjernestrukturer som f.eks. hippocampus (McEwen BS & Sapolsky RM. 1995, Kim et al., 2015 ). Dette kan have betydning for evnen til at håndtere stresspåvirkninger: Det er påvist at, der sker et tab af evne for stresstilpasning i ventromedial præfrontal kortex ved gentagne belastninger gennem barndommen (Wang et al.,2013). 

Og det viser sig ogs√•, at depressions s√•rbarhed √łges for individer, der har oplevet emotionelt stress, misbrug eller svigt i deres barndom. Gentagne psykosociale stressbelastninger i barndommen har en betydelig indvirkning p√• b√•de adf√¶rd og neuropsykologisk funktion. Begge dele bidrager til en √łget s√•rbarhed over for depression.¬†

Det er heller ikke sådan, at man indtil nu har overset den rolle som kognitiv funktioner eller deres biologiske substrat spiller for udviklingen og vedligholdelsen af klinisk depression (se f.eks. Kognitive svækkelser ved depression eller  Kognitiv dysfunktion ved depression). 

S√• selv om den genetiske forksning m√•ske kan bringe nye detaljer i fokus, s√• er der ikke meget nyt i de overordnede linier. Og faktisk er der andre dele af den psykiatriske forskning, som peger i en modsat retning: Store befolknings- og kohort-studier som f.eks. Dunedin unders√łgelsen har peget p√• en generel p-faktor, der angiver s√•rbarhed over for psykisk lidelse generelt, herunder s√•rbarhed for klinisk depression (Caspi et al., 2014).

Dette skal ses i mods√¶tning til det ekstremt fragmenterede √•rsagsforl√łb, der tegner sig, n√•r s√•rbarhed for depression analyseres genetisk. Dette er ikke nogen triviel mods√¶tning, der kan afklares ved at man stabler datapunkter og evidens op for hvert synspunkt, men noget der kr√¶ver at man v√¶lger en tolkningsvinkel og de behandlingsm√¶ssige konsekvenser, der f√łlger med dette valg.¬†¬†

Det generelle m√łnster af stressbelastning, skader og √łget s√•rbarhed har s√•ledes l√¶nge v√¶ret kendt. Men man har ikke i alle tilf√¶lde kendt den eksakte neuropsykologiske mekanisme, som denne virkning er baseret p√•.

En gruppe forskere (Wang et al, 2013) har arbejdet ud fra den antagelse at tidlig stress ville reducere individets kapacitet for kognitiv kontrol som response p√• gentagne oplevelser af en stressfaktor, hvis og kun hvis individet benyttede en bestemt ineffektiv strategi til h√•ndtering af denne stressfaktor:¬† Mange h√•ndterer d√•rligt hum√łr ved at fors√łge at t√¶nke p√• noget positivt eller i hvert fald p√• noget andet end det, som opleves negativt. Men andre har i stedet for en tendens til at fokusere mere opm√¶rksomhed p√• sig selv. Det er den type t√¶nkning, som er blevet betegnet¬†‚Äúdet rugende sind‚ÄĚ. Man snakker om at disse personer har et rugende, selv-analytisk og selvbebrejdende reaktionsm√łnster.¬†

Det er if√łlge klinisk forksning (Wang et al, 2013) denne reaktion og denne strategi til h√•ndtering af emotionel stress, som f√łrer til √łget s√•rbarhed over for klinisk depression. De individer, der oplever samme gentagne stressbelastning, men benytter en mere adaptiv strategi – dvs. mindfuldness – antages at udvise det modsatte m√łnster, alts√• en reduceret s√•rbarhed over for depression. Mindfulness blev m√•lt som “trait mindfulness”, som ikke er den aktuelle grad af mindfull opm√¶rksomhed, men den naturlige tendens til at bruge bevidst “mindfull” opm√¶rksomhed over tid. Det angiver alts√• en persons naturlige tendens til at bruge mindfulness uanset om denne tendens er resultat af personlige tr√¶k eller tr√¶ning i et behandlings- eller forebyggelses-program.¬†

Mindfulness baseret behandling og tr√¶ning har vist sig effektiv i forhold til at √łge livskvalitet, reducere psykiatriske symptomer, reducere emotionel reaktivitet og forbedred kontrol over adf√¶rd (Keng et al.,2013). Men det er uden tvivl nyttigt b√•de at underbygge de antagelser behandlingen bygger p√•¬† og at opn√• en mere detaljeret viden om de fysiologiske mekanismer, som man s√łger at p√•virke. Det er derfor glimrende at den genetiske forskning s√•ledes bekr√¶fter, at der er grund til at forts√¶tte og udbygge de psykologiske interventioner, der sigter mod at skabe en bedre balance mellem negative automatiske tanker og den emotionelle regulering, der udg√•r fra pr√¶frontal kortex.¬†¬†

Men man b√łr stille sig skeptisk til den optimisme, der pr√¶ger opfattelsen af medicinsk udnyttelse af de nye data. Man b√łr f.eks. l√¶gge m√¶rke til at det faktisk kun er 40 % af variabiliteten som er betinget af genetisk variation. Det betyder b√•de at man kan blive deprimeret uden at v√¶re specielt belastet af disponerende genetiske variationer og at man kan undg√• at blive deprimeret selv om man er kraftigt genetiske disponeret for depression. En medicinsk behandling rettet mod genetiske s√•rbarhedsfaktorer er alts√• hverken en n√łdvendig eller tilstr√¶kkelig behandling for depressions s√•rbarhed. Det er klart relevant, at se p√• mulighederne for medicinering af denne art. Men omvendt kan det ikke st√• alene.¬†

Dette ville v√¶re tilf√¶ldet selvom forskningen havde vist, at det var 5, 8 eller 11 relevante genetiske variationer. Men der er op imod 600 relevante snp’s (p < 5×10 -8). Man har til dels reduceret dette problem ved at k√¶de de involverede gener til 44 specifikke grupper eller sites, der antages at have hver deres specielle phenotypiske udtryk. Men der er problematisk at hver af disse grupper ofte har en r√¶kke forskellige fysiologiske phenotypiske udtryk, og at det er ikke udt√łmmende afklaret, hvad disse er, eller om der er flere end f√łrst antaget.¬†

Det er måske også vigtigt at lægge mærke til, at de genetiske variationer, der disponerer for depression, ikke er sundhedsskadelige mutationer men netop bevarede genetiske variationer. Det betyder, at de relevante variationer foruden den negative effekt i forhold til depression også har en positiv effekt, som legitimerer deres opretholdelse i vores genpulje.

Af disse grunde kan forskningen i retning af anvendelse af de genetiske disponerende SNP’s til udvikling af ny medicin vise sig at blive spredt f√¶gtning og potentielt meget omkostnings-ineffektivt. Og fordi de relevante sites har mere end en funktion kan resultatet af denne forskning blive medicin med alvorlige u√łnskede bivirkninger.

Man skal ogs√• l√¶gge m√¶rke til at de publicerede resultater ikke udg√łr nogen st√łtte for det ideal om patognonomiske symptomer, der ligger til grund for de diagnostiske systemer vi benytter i psykiatrisk behandling (DSMV og sekund√¶rt den europ√¶iske variant ICD-10). Patognonomiske symptomer er f.eks. segl-formede blodlegemer, der entydigt angiver en pr√¶cis diagnose (seglcelle an√¶mi) og en specifik anbefalet behandling. Depression viser sig at v√¶re udtryk for en lang r√¶kke forskellige disponerende faktorer. Eller som det udtrykkes i artiklen: Klinisk depression “…er ikke en “sygdom” (dvs. en distinkt entitet, som kan kategoriseres ud fra en objektiv m√•ling af patofysiologi)”.

Dette antyder kraftigt, at den mest effektive behandling vil være forskellig for forskellige patienter. Disse forskellige disponerende faktorer vil derfor netop ikke angive en bestemt, specifik og foretrukken behandling. Og der er ikke nogen samlet entydig patofysiologisk diagnose for den række af phenotypiske problemer, som de implicerede gener kan have. 

Man kan ogs√• sige, at der ikke er meget nyt i resultater af den store unders√łgelse. Faktisk har hovedv√¶gten af de relevante genetiske variationer deres udtryk i kortex, pr√¶frontal kortex eller det limbiske system. Og der er ikke strukturer som p√• nogen m√•de hidtil har v√¶ret overset i forskningen omkring psykiatriske lidelser generelt eller depression specifikt. S√• hvis der skal v√¶re noget banebrydende udbytte af forskningen ift. ny medicin, s√• skal de phenotypiske variationer mere specifikt angive strukturer eller funktioner, der kan v√¶re terapeutiske relevante.¬†

Man b√łr ogs√• l√¶gge m√¶rke til at en del af de afd√¶kkede disponerende genetiske variationer har deres virkning ved at √łge s√•rbarheden for overv√¶gt og h√łjt BMI. Dette peger p√• at livsstil og sundhedsadf√¶rd, som f.eks. motion og oml√¶gninger af kost, udg√łr en v√¶sentlig faktor i behandling og forebyggelse af depression. Hvilket jo efterh√•nden ikke l√¶ngere er s√• overraskende. S√• unders√łgelsen bestyrker alts√• grundlaget for indsats af denne art, som et alternativ eller supplement til medicinsk behandling.

Samlet set er der grund til at v√¶re skeptisk overfor de mere sentasionelle overskrifter som denne forskning er pr√¶senteret under. Den genetiske forskning er blevet fremlagt, som et argument for mere forskning i medicinsk behandling af depression, men de fremlagte data peger ikke entydigt i denne retning. Der er s√•ledes ogs√• i denne forskning data, der angiver et behov for en mere detaljeret forst√•else af s√•rbarhed for depression p√• en funktionelt niveau. Det vil sige en mere detaljeret viden om balancen mellem limbiske impulser, som f.eks. negative automatiske tanker og den regulerende indsats, der udg√•r fra VMPFC og andre dele af pr√¶frontal kortex. Og viden om psyko-sociale interventioner, der sigter p√• at forskyde denne balance. De relevante sp√łrgsm√•l er bla.a. hvordan opv√¶kst betingelser, sundhedsadf√¶rd, stress-belastninger og personlige coping strategier virker disponerende eller forebyggende for depression. Hvordan sundhedsadf√¶rd bidrager til denne ubalance, f.eks. i form af s√łvn-hygiejne, tr√¶ningstilstand, kostvaner m.m.

 

 

 

Kilder:

Hoved-artikel:

Naomi R. Wray, Stephan Ripke, [‚Ķ]the Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Nature Geneticsvolume¬†50,¬†pages668‚Äď681¬†(2018)¬†: “Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression”

√ėvrige referencer:

Avshalom Caspi, Renate M. Houts, Daniel W. Belsky, Sidra J. Goldman-Mellor, HonaLee Harrington, Salomon Israel, Madeline H. Meier, Sandhya Ramrakha, Idan Shalev, Richie Poulton, and Terrie E. Moffitt, 2014: The p Factor: One General Psychopathology Factor in the Structure of Psychiatric Disorders?

Eun Joo Kim, Blake Pellman, and Jeansok J. Kim, 2015 : Stress effects on the hippocampus: a critical review”¬†Learn Mem. 2015 Sep; 22(9): 411‚Äď416.

Shian-Ling Keng, Moria J. Smoski, and Clive J. Robinsa, 2013: Effects of Mindfulness on Psychological Health: A Review of Empirical Studies

McEwen BS, Sapolsky RM. 1995. Stress and cognitive function. Curr Opin Neurobiol 5: 205‚Äď216.

Ritzau, 2018: Forskere afsl√łrer 44 gener forbundet med depression

Segal Z. V., Williams J. M. G., & Teasdale J. D. (2002). Mindfulness-based cognitive therapy for depression: A new approach to preventing relapse. New York: Guilford.
J. Mark G. Williams, Ian Russell, and Daphne Russell, 2008: Mindfulness-Based Cognitive Therapy – Further Issues in Current Evidence and Future Research

Lihong Wang, Natalie Paul, Steve J. Stanton, Jeffrey M. Greeson and Moria J. Smoski, 2013: Loss of sustained activity in the ventromedial prefrontal cortex in response to repeated stress in individuals with early-life emotional abuse: implications for depression vulnerability