Hvorfor får man depression af inflammation?

Tl;dr:

Hvorfor f√•r man depression af inflammation?¬†Depression er relateret til det f√¶nomen, vi kender som “sygeadf√¶rd” og som er en virkning af at kroppens immunforsvar fors√łger at nedk√¶mpe en infektion. Det er alts√• dele af en depression, som kan skyldes at immunforsvaret har √¶ndret kroppens og hjernens tilstand. Det viser sig, at inflammation udg√łr et afg√łrende element i denne sammenh√¶ng.

De f√łrste tegn: Omega 3 fiskeolie og depression

Test viste for en del √•r siden viste at omega-3 fedtsyrer i mange tilf√¶lde kan modvirke eller forebygge depression. Det var dengang vanskeligt at rumme dette i den etablerede forst√•else af depression. I en vag og forel√łbigt forst√•else blev det accepteret at omega-3 fedtsyrer indg√•r i neuroners cellev√¶g og derfor tilsyneladende spillede en rolle for impulsafgivelse Neuroner afgiver som bekendt impuls ned ad axonet, hvis og n√•r sp√¶ndingspotentialet over cellev√¶gen overstiger et bestemt niveau.¬† Det er derfor ikke helt usandsynligt at cellev√¶gens tilstand og sammens√¶tning kan √łve indflydelse p√• mere globale aktiviteter i hjernen. ¬† ¬†

Men det skulle vise sig at denne forklaring m√•ske ikke er den bedste. Det har nemlig siden vist sig, at forklaringen p√• virkningen af omega-3 fedtsyrer formentlig har mere at g√łre med tilstanden af vores immunfunktion og dennes indvirkning p√• hjernen generelt.

hvorfor får man depression

Noget som efterh√•nden er blevet mere klart, er at vores immunfunktion kan p√•virke hjernen p√• en m√•de, som skaber en depressions-lignende tilstand. Dette kan faktisk bidrage til udviklingen af klinisk depression.¬† Mere pr√¶cist har det vist sig, at inflammation eller bet√¶ndelse – som er en del af immunforsvarets reaktion p√• fremmedelementer i kroppen – har en negativ indvirkning p√• hjernen, som bedre forklarer forbindelsen til depression end de f√łrste antagelser om indvirkning p√• strukturen af neuroners cellev√¶g. ¬†

Det er alts√• tilsyneladende indvirkningen p√• kroppens immunfunktion, som er afg√łrende for forbindelsen mellem omega-3 fedtsyrer i kosten og s√•rbarhed over for depression. Men hvordan h√¶nger dette¬† sammen? Hvorfor b√łr man forvente, at hjernen bliver mere deprimeret af, at immunforsvaret er mere aktivt? Hvilke fysiologiske og biokemiske processer er involveret? Og hvad betyder det for behandling? Er denne sammenh√¶ng noget, der har konsekvenser for, hvordan vi b√łr passe p√• os selv? Og hvilken betydning har det for forebyggende indsats mod depression? ¬† ¬†

Det f√łrste man b√łr forst√• i denne forbindelse er, at depression er relateret til det f√¶nomen, vi kender som “syge-adf√¶rd” (eng. ‘sickness behavior’). Du kender det fra dig selv: N√•r du har f√•et influenza bliver du mindre socialt anlagt, mere tilbagetrukket, oplever mindre appetit, f√łler dig tr√¶t, ukoncentreret og mindre motiveret. Dette er en ubehagelig “sidegevinst” ved den egentlige sygdom, f.eks. en infektion, der fors√łger at overtage din krop. Men disse negative oplevelser er faktisk ikke en del af sygdommen – de er konsekvenser af, at din krops immunsystem mobiliserer et effektivt forsvar (eller modangreb) over for infektionen. ¬† ¬†

Din oplevelse af sygeadf√¶rd og den ubehagelige psykiske tilstand, som den afspejler, er sammen med andre elementer en del af en orkestreret og koordineret strategi, som immunsystemet bruger til at overvinde infektioner.¬† Dette modsvar best√•r af en √łget kropstemperatur, neuro-endokrine justeringer, frigivelse af¬† makrofager, fagocytter og dr√¶berceller. Og der er via denne immunreaktion , at depressionslignende √¶ndringer af din hjernes tilstand fremkaldes. Mere specifikt er disse virkninger fremkaldt af pro-inflammatoriske cytokiner, f.eks. interleukin-1, interleukin-6 og tumornekrose faktor őĪ.

Immunreaktion og cytokiner 

Disse pro-inflammatoriske cytokiner stimulerer inflammation, som dels er skadelig for din krop, men forh√•bentlig desuden endnu mere skadelig for den infektion, som du har p√•draget dig. ¬† ¬† Inflammation er alts√• blandt andet skadelig ved at den kan bidrage til depression og depressionslignende tilstande. En unders√łgelse (Rapaport et al., 2016) har f.eks. vist, at deprimerede patienter har bedre effekt af omega-3 tilskud, hvis og n√•r de viser sig at have √łgede v√¶rdier for 5 biomark√łrer for inflammation. Disse udg√łr alts√• en delm√¶ngde af af deprimerede patienter, hvis depression i h√łjere grad kan forklares som en virkning af immunaktivering, frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner og den konsekvente tilstands√¶ndring i hjernen. At ikke alle patienter har samme grad af reaktion p√• omega-3 tilskud er alts√• forklaret ved, at andre √•rsager spiller en rolle for depression, og at andelen af de forskellige √•rsager varierer mellem forskellige patienter. ¬† ¬†

Kronisk inflammation er involveret i en r√¶kke sygdomme som f.eks. hjerte-kar sygdomme, blodpropper, kr√¶ft og diabetes.¬† Disse er alle b√•de folkesygdomme og sygdomme, som i h√łj grad skyldes livsstilsfaktorer som kost, stress, s√łvnm√łnstre og brug af stimulanser. Dette betyder, at en andel af befolkningen har kronisk inflammation p√• lavt niveau. Og dette ser alts√• ud til at indeb√¶re en √łget s√•rbarhed over for depression. ¬† ¬†

En del symptomer, som normalt opfattes som en del af et depressivt symptombillede optr√¶der ogs√• ved systemisk inflammation: spisev√¶gring, s√łvnforstyrrelser og anhedoni. Inflammation kan ogs√• bevirke en reduktion i produktionen af serotonin fordi byggesten for serotonin i stedet anvendes til at producere kynurenine. ¬† ¬†

Epidemiologiske unders√łgelser har ogs√• vist at depression er associeret med √łget forekomst af biomark√łrer for inflammation. Depression kan fremkaldes med interferon-őĪ og omvendt kan profylaktisk (forebyggende) brug af antidepressiv medicin forebygge at inteferon-őĪ f√łrer til depression. Profylaktisk behandling med omega-3 EPA¬†¬†(n-3 pufa) har samme effekt. ¬† ¬† I en gruppe af behandlingsresistente deprimerede patienter havde de, som havde et √łget niveau af C-reaktivt protein (hs-CPR), en positiv reaktion p√• behandling med infliximab, der reducerer niveauet af anti-tumor necrosis factor-őĪ. ¬† ¬†

Epidemiologiske unders√łgelser viser, at individer, som har en kost rig p√• omega-3 fedtsyrer, har mindre hjertekar-sygdom og mindre forekomst af depression. Det har ogs√• vist sig, at EPA kosttilskud i kombination med antidepressiv medicin giver en √łget antidepressiv effekt, n√•r man sammenligner med placebo baserede kosttilskud. ¬† ¬†

Fors√łg med udelukkende EPA eller DHA behandling har ikke vist entydigt positive resultater. Meta-unders√łgelser har fundet at EPA eller DHA (men ikke DHA alene) har en lidt bedre effekt i sammenligning med placebo behandling. ¬† ¬† Den forst√•else, der bedst rummer de varierende erfaringer med omega-3 baseret behandling for depression, er at kun en delm√¶ngde af alle deprimerede patienter har gavn af behandling med omega-3 behandling. EPA og EPA produkter er vigtige for en r√¶kke biologiske funktioner, herunder at forholdet mellem omega-3 fedtsyrer¬† og omega-6 fedtsyrer regulerer produktionen af pro-inflammatoriske eicosanoider og anti-inflammatoriske eicosanoider. Eicosanider omfatter grupper af forbindelser som prostaglandiner, thromboxaner og leucotriener. ¬† ¬†

Hvorfor får man depression

Det er med andre ord mest sandsynligt, at den antidepressive effekt af omega-3 fedtsyrer skyldes, at de har en anti-inflammatorisk indvirkning på kroppen og derfor en antidepressiv indvirkning på psyken.    

N√•r kun nogle patienters depression skyldes inflammation, s√• vil anti-inflammatorisk behandling med omega-3 tilskud kun have en effekt p√• disse patienters depression. Dette forklarer, at man kun ser en meget lille effekt af behandling med omega-3 tilskud, hvis man ikke p√• forh√•nd har udvalgt pr√¶cis de patienter, der har en forh√łjet forekomst af biomark√łrer for inflammation. Men den beskedne effekt skyldes alts√• mere at en effekten fra f√• patienter “fordeles” p√• mange, n√•r det udregnes en gennemsnitlig effektst√łrrelse. ¬†

Man b√łr ogs√• bem√¶rke, at n√•r effekten af omega-3 behandling er specifik for et bidrag til depressiv sygdom, s√• giver det god mening at en kombinationsbehandling med omega-3 og enten antidepressiv medicin eller samtaleterapi har en √łget effekt i sammenligning med en-sporet behandling.

Metabolisk syndrom og klinisk depression

Det har alts√• l√¶nge v√¶ret kendt at depression er relateret til metabolisk syndrom (MeS) eller pre-diabetes. Metabolisk syndrom er den klynge symptomer, som ikke i sig selv er en sygdom, men som angiver en v√¶sentligt √łget risiko for diabetes 2. Metabolisk syndrom omfatter symptomer som overv√¶gt, forh√łjet blodtryk, insulinresistens, forh√łjet kolesterol, m.m. ¬†

Læs mere: Hvad er insulinresistens  

Overvægt og MeS

Inden medicinering med antidepressiv medicin blev almindelig, var det kendt at mennesker med depression eller bi-pol√¶r lidelse i h√łjere grad havde problemer som overv√¶gt, forh√łjet blodtryk og diabetes end den √łvrige befolkning. ¬†

Denne viden er siden blevet bestyrket gennem mere systematisk forskning: Man har bla.a. fundet at udbredelsen af klinisk depression (MDD) hos diabetespatienter er to til fire gange s√• h√łj som i den √łvrige befolkning. Omvendt er udbredelsen af diabetes hos deprimerede patienter to til fire gange s√• h√łj som i den √łvrige befolkning. ¬† ¬†

Forskning tyder p√•, at depression ikke bare er kausalt relateret til udviklingen af metabolisk syndrom, men ogs√• at metabolisk syndrom kan v√¶re disponerende for depression. For eksempel var ikke-deprimerede individer med metabolisk syndrom dobbelt s√• tilb√łjelige til at have f√•et en depression ved en unders√łgelses senere opf√łlgning end ikke-deprimerede personer uden MeS. Dette store overlap mellem MeS og depression tyder p√• at der findes et overlap mellem diagnosernes fysiologiske grundlag. ¬† ¬†

Dette g√łr at det er interessant at se p√• en r√¶kke sp√łrgsm√•l: Hvad siger forskningen om dette fysiologiske overlap mellem MeS og depression?

Hvordan skal ¬†man vurdere risikoen hos personer med depression for MeS og senere komplikationer (diabetes, hjertekarsygdom, d√łdelighed).

Er det n√łdvendigt at √łge opm√¶rksomheden omkring MeS for de personer der lider af depression?

Hvilken rolle spiller antidepressiv medicin for udviklingen af overvægt og andre forstyrrelser af stofskifte, overvægt, m.m.?

Hvorfor får man depression ved inflammation

Samspillet mellem depression og MeS

Ovenstående skitse viser associationer mellem MeS og klinisk depression og de medierende fysiologiske forhold, som man har fokus på i afdækningen af de kausale forbindelser.  Man antager, at der findes et patofysiologisk overlap. Hvilket vil sige, at de to tilstande deler årsager og at en række afvigende fysiologiske træk og tilstande bidrager til begge tilstande. Man har ikke fuldt belyst de præcise fysiologiske symptomer, men det synes ud fra de tilgængelige data at være usandsynligt, at forbindelsen skulle være medieret af en enkelt forbindelse.  

Insulinresistens¬† udg√łr det vigtigste og mest fremtr√¶dende tr√¶k ved MeS og kan vise sig at spille en afg√łrende rolle i udviklingen af klinisk depression og for de relaterede kognitive sv√¶kkelser. Insulinresistens er ogs√• en fysiologisk afvigelse, der ofte ses hos individer, der lider af depression. Insulinresistens f√łrer til b√•de forh√łjet blodtryk, forh√łjet blodsukker og et forh√łjet insulin niveau. ¬† ¬†

B√•de forh√łjet blodsukker og forh√łjet blodtryk er blevet associeret med kognitive aldersbetingede sv√¶kkelser, men ikke andre elementer i MeS. (Yaffe et al. 2007) ¬† ¬† √Ündret f√łlsomhed over for insulin f√łrer til aktivering af en inflammations-reaktion fra kroppens immunforsvar og denne inflammation synes at v√¶re med til at udl√łse klinisk depression og de affektive symptomer ved depression. Inflammation kan ogs√• skade hjernens neuroner og gliaceller, enten direkte, eller ved at disse celler uds√¶ttes for en √łget m√¶ngde oxidativ stress. ¬† ¬†

Unders√łgelser viser, at individer med insulinresistens udviser mindre stigning i aktiveringen af hjernen og kortex, n√•r samme m√¶ngde insulin tilf√łres en gruppe af insulinresistente fors√łgspersoner og en kontrolgruppe af raske individer. Insulinf√łlsomhed er evnen til at optage br√¶ndstof (her glukose) som reaktion p√• insulin-signalet. M√¶ngden af glukose kan i mange situationer v√¶re den begr√¶nsende faktor for hjerneaktivitet.¬† Specielt synes eksekutive funktioner at v√¶re f√łlsomme overfor begr√¶nsninger i tilf√łrsel af glukose. ¬† ¬† ¬†

Disse antagelser om en forbindelse mellem insulinresistens og depression er til dels bekr√¶ftet gennem en r√¶kke unders√łgelser, der er blevet gennemf√łrt de senere √•r:¬† I en unders√łgelse¬†(RadziŇāŇāowicz et al., 2006) s√• man p√• sammenh√¶ng mellem depression og metabolisk syndrom. Blandt kvinder fandt man, at depression var knyttet til en √łget risiko for at have to MeS komponenter (f.eks. √łget taljem√•l, forh√łjet blodsukker) og en √łget risiko for at opfylde kriterier for MeS. ¬†Man fandt ikke disse sammenh√¶nge for m√¶nd, bortset fra at et √łget taljem√•l var statistisk korreleret med symptomer p√• depression. ¬† ¬†

En anden unders√łgelse¬† (R√§ikk√∂nen et al., 2007) s√• p√•, hvor meget depressions symptomer kan bruges til at forudsige udviklingen af MeS over en periode p√• ca. 15 √•r. Unders√łgelsen viste, at kvinder, som rapporterede h√łjere grader af depressive symptomer og oplevede stressbelastende livsomst√¶ndigheder, ogs√• havde en √łget risiko for at udvikle MeS. Man fandt ogs√•, at en tendens til intens vrede, sp√¶ndinger eller stress ogs√• gav en √łget risiko for udvikling af MeS. ¬† ¬†

Tilsvarende fandt en svensk unders√łgelse¬† (Roos et al., 2007) at selv-angivne symptomer p√• depression var negativt korreleret¬†med fysisk motion, mens der var en positiv korrelation mellem de depressive symptomer og “talje-hofte forholdet”¬† Talje-hofte-forholdet¬† bruges som proxy for eller¬† et alternativ til BMI og har vist sig at v√¶re mere effektiv til at forudsige d√łdelighed hos √¶ldre personer end BMI.

Hvordan påvirker inflammation hjerne og depression?

Inflammationens påvirkning af hjernen kan gå to forskellige veje: Den ene går via de nerveceller, der enerverer den del af kroppen, som er inficeret og hvor der findes inflammation. De perifære proinflammatoriske cytokiner kan gennem afferente nervebaner påvirke hjernen, og derved stimulere hjerne-cytokin produktion i microglia celler (Dantzer, 2009).    

Den anden form for p√•virkning er hormonel og virker gennem de cytokiner, der frigives som en del af den inflammatoriske process: Proinflammatoriske cytokiner frigives fra aktiverede immunceller i periferien. Dette sker som reaktion p√• genkendte smitte-associerede molekyl√¶re m√łnstre eller “PAMPs”. PAMP st√•r for pathogen-associated molecular pattern og er alts√• den information, der skal aktivere en immunreaktion, fordi den repr√¶senterer smitte, f.eks. bakterier eller en virus. Dette f√łrer til produktion af hjerne-cytokiner, som fordeler sig over hjernens volumen. ¬† ¬†

I begge tilf√¶lde kan virkningen af de proinflammatoriske cytokiner medieres af prostataglandiner, som diffunderer til dele af hjernen, hvor de har deres virkning. Eller virkningen kan medieres af nervebaner, der g√łr det muligt for immun-signaler at n√• fjernere dele af hjernen. Prostataglandiner kan produceres af endothelia-celler i hjernens mindre blodkar. ¬† ¬†

Det er reaktionen p√• disse cytokiner, der i nogle tilf√¶lde f√łrer til depressionslignende tilstande eller medvirker til klinisk deppresion: Man kan fremkalde en uspecifik sygdomsreaktion ved at stimulere cytokin frigivelse (f.eks. med LPS/lipopolysacaride). I dyrefors√łg omfatter denne uspecifikke sygdomsreaktion feber, aktivering af HPA¬† stress-kaskaden, reduktion af f√łdeindtagelse og andre adf√¶rdstyper og en tilbagetr√¶kning fra det fysiske og sociale milj√ł¬† (Dantzer, 2009, p.2). ¬† ¬†

Tilsvarende vil indgivelse af en cytokin antagonist bevirke at effekten af LPS udebliver. I disse unders√łgelser er syge-adf√¶rd normalt blevet m√•lt som reduceret f√łdeindtagelse og reduceret social interaktion, n√•r der inds√¶ttes en ung artsf√¶lle i fors√łgsdyrets bur. Disse unders√łgelser viser alts√• at proinflammatoriske cytokiner har den virkning p√• adf√¶rden, som vi kender som sygeadf√¶rd.

Det ville v√¶re godt at f√• testet de teoretiske antagelser om at cytokiner spiller en rolle for udviklingen af depression. Men dels har cytokiner ofte en r√¶kke skadelige effekter p√• helbredet, og dels er det ikke uden konsekvenser at p√•f√łre fors√łgspersoner en depression, som de ellers ikke ville have f√•et. Det er derfor ikke muligt at give store doser af cytokiner til raske og uskyldige fors√łgspersoner (Raison et al., 2006).

Men hvis folk i forvejen lider af kr√¶ft, s√• stiller sagen sig noget anderledes. Og i slutningen af 1970’erne var interferon et meget lovende og st√¶rkt promoveret behandlingstilbud for kr√¶ftpatienter. Behandlingen levede ikke helt op til de tidlige forventninger og er ikke l√¶ngere s√• interessant for kr√¶ftforskningen. Men der er stadig en del kr√¶ft patienter, der bliver medicineret enten med interferon eller med cytokiner / interleukiner. Man har derfor kunnet teste grupper af kr√¶ftpatienter, der bliver behandlet med cytokinet interferon (INF-őĪ) og danne sig et mere detaljeret billede af den virkning, som store m√¶ngder cytokiner har p√• krop og hjerne.

Interferon / IFN-őĪ p√•virker patienterne til at frigive proinflammatoriske cytokiner, inklusive interleukin-6 / IL-6 og i mindre udstr√¶kning IL-1 ő≤ and tumor necrosis factor-őĪ /TNF-őĪ.

Man har l√¶nge vidst at denne behandling medf√łrer psykiske og adf√¶rdsm√¶ssige bivirkninger: Bivirkningerne synes at v√¶re dosis-afh√¶ngige og omfatter symptomer som muskelsmerter, anorexi, tr√¶thed og depression. Disse bivirkninger havde ofte et omfang og en styrke, der gjorde det n√łdvendigt at neds√¶tte behandlings-dosis for disse patienter (Goldstein & Laszlo, 1988).

Hvorfor får man depression

Reaktionen p√• denne behandling minder i h√łj grad om klinisk depression. Med til at underbygge, at det faktisk √©r depression, er ogs√• at den INF-őĪ inducerede tilstand: ¬† ¬† a) responderer p√• normal antidepressiv behandling ¬† b) er fulgt af √¶ndringer i hjernens serotonin-oms√¶tning ¬† c) udviser samme ekstreme stress-reaktivitet, som ses ved klinisk depression, og som i begge tilf√¶lde skyldes for√łget reaktion p√• ACTH (adrenocorticotropisk hormon) og kortisol. ¬† ¬†

Det viser sig også, at metoder til behandling af depression (antidepressiv medicin, ECT og psykoterapi) har en immunhæmmende effekt, der matcher den antidepressive effekt af behandlingen. Dette kan tyde på at en del af den antidepressive effekt nås gennem reduktioner af immunaktivitet (Raison, 2006).

Opsummering

En stor m√¶ngde data peget p√• at inflammatoriske immunreaktioner kan bidrage til udviklingen af depression. Det sker dels gennem interaktioner med vores stress-response systemer inklusive det¬† neuroendokrine¬† system og det automnome nervesystem. Og det sker dels ved at oms√¶tingen af serotonin reduceres n√•r hjernes uds√¶ttes for h√łje niveauer af cytokiner.

Dette forskningsomr√•de ser s√•ledes ud til at kunne bidrage til en afklaring en r√¶kke relevante sp√łrgsm√•l: Hvorfor f√•r man depression af inflammation? Hvorfor f√•r man generelt depression? Hvad er immunsystemets rolle i depressions patofysiologi (den fysiologiske √•rsags-k√¶de)? Denne gren af forskningen synes ogs√• at kunne pege i retning af nye behandlingsperspektiver og behandlingsmuligheder.

Kilder:

Samer O. Abdul-Hay, Dongcheul Kang, Melinda McBride, Lilin Li, Ji Zhao, Malcolm A. Leissring, 2011:Deletion of Insulin-Degrading Enzyme Elicits Antipodal, Age-Dependent Effects on Glucose and Insulin Tolerance  

Robert Dantzer, 2009: Cytokine, Sickness Behavior, and Depression  

Robert Dantzer, Jason C. O’Connor, Gregory G. Freund, Rodney W. Johnson & Keith W. Kelley, 2008:From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain  

David Goldstein & John Laszlo, 1988:  The Role of Interferon in Cancer Therapy: A Current Perspective

Roger S. McIntyre, MD, FRCPC, Natalie L. Rasgon, MD, David E. Kemp, MD, Ha T. Nguyen, HBSc, Candy W.Y. Law, Hon HBSc, Valerie H. Taylor, MD, PhD, Hanna O. Woldeyohannes, HBSc, Mohammad T. Alsuwaidan, MD, Joanna K. Soczynska, HBSc, Byungsu Kim, MD, PhD, Maria T. Lourenco, MD, Linda S. Kahn, PhD, and Benjamin I. Goldstein, MD, PhD, FRCPC, 2009: Metabolic Syndrome and Major Depressive Disorder: Co-occurrence and Pathophysiologic Overlap 

Gil K, RadziŇāŇāowicz P, Zdrojewski T, Pakalska-Korcala A, Chwojnicki K, PiwoŇĄski J, Ignaszewska-Wyrzykowska A, ZaŇāuga L, Mielczarek M, Landowski J, Wyrzykowski B., 2006:¬†Relationship between the prevalence of depressive symptoms and metabolic syndrome. Results of the SOPKARD Project.¬†¬†

Räikkönen K, Matthews KA, Kuller LH., 2007: Depressive symptoms and stressful life events predict metabolic syndrome among middle-aged women: a comparison of World Health Organization, Adult Treatment Panel III, and International Diabetes Foundation definitions.  

Charles L. Raison, Lucile Capuron, and Andrew H. Miller, 2006: Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression

Mark Hyman Rapaport,  Andrew A Nierenberg,  Pamela J. Schettler,  Becky Kinkead,  Amber Cardoos,  Rosemary Walker,  and David Mischoulon, 2016:  Inflammation as a Predictive Biomarker for Response to Omega-3 Fatty Acids in Major Depressive Disorder: A Proof of Concept Study  

Camilla Roos, Jonas Lidfeldt, Carl-David Agardh, Per Nyberg, Christina Nerbrand, Göran Samsioe, Asa Westrin, 2007: Insulin resistance and self-rated symptoms of depression in Swedish women with risk factors for diabetes: the Women’s Health in the Lund Area study   

Yaffe K, Haan M, Blackwell T, Cherkasova E, Whitmer RA, West N., 2007: Metabolic syndrome and cognitive decline in elderly Latinos: findings from the Sacramento Area Latino Study of Aging study